توسط : برای بیماران مبتلا به بیماری التهابی روده، آنتی بیوتیکها میتوانند شمشیری دو لبه باشند. داروهای وسیع الطیف که اغلب برای شعلهور شدن روده تجویز میشوند، میتوانند میکروبهای مفید را در کنار میکروبهای مضر از بین ببرند و گاهی اوقات علائم را با گذشت زمان بدتر کنند. هنگام مبارزه با التهاب روده، همیشه نمیخواهید با پتک به جنگ چاقو بروید.
آنتی بیوتیک هدفمند: راه حلی نوین برای مشکلات روده
محققان در آزمایشگاه علوم کامپیوتر و هوش مصنوعی MIT (CSAIL) و دانشگاه McMaster یک ترکیب جدید شناسایی کردهاند که رویکردی هدفمندتر دارد. این مولکول، به نام انترولولین، گروهی از باکتریها را که با شعلهور شدن بیماری کرون مرتبط هستند، سرکوب میکند در حالی که بقیه میکروبیوم تا حد زیادی دست نخورده باقی میماند. با استفاده از یک مدل هوش مصنوعی مولد، این تیم نحوه عملکرد این ترکیب را نقشهبرداری کردند، فرآیندی که معمولاً سالها طول میکشد، اما در اینجا به چند ماه تسریع شد.
جان استوکس، نویسنده ارشد مقاله جدید در مورد این کار و استادیار بیوشیمی و علوم زیست پزشکی در McMaster، میگوید: «این کشف به یک چالش اصلی در توسعه آنتی بیوتیکها اشاره دارد. مشکل یافتن مولکولهایی نیست که باکتریها را در یک ظرف از بین ببرند – ما مدتهاست که قادر به انجام این کار بودهایم. یک مانع بزرگ این است که بفهمیم این مولکولها واقعاً در داخل باکتریها چه میکنند. بدون این درک دقیق، نمیتوانید این آنتی بیوتیکهای اولیه را به درمانهای ایمن و مؤثر برای بیماران تبدیل کنید.»
مزایای آنتی بیوتیک هدفمند انترولولین
انترولولین گامی به سوی آنتی بیوتیکهای دقیق است: درمانهایی که فقط باکتریهای ایجاد کننده مشکل را از بین میبرند. در مدلهای موش مبتلا به التهاب شبیه کرون، این دارو بر روی اشریشیا کلی، باکتری ساکن روده که میتواند شعلهور شدن را بدتر کند، متمرکز شد، در حالی که بیشتر ساکنان میکروبی دیگر دست نخورده باقی ماندند. موشهایی که انترولولین دریافت کردند، سریعتر بهبود یافتند و میکروبیوم سالمتری نسبت به موشهایی که با وانکومایسین، یک آنتی بیوتیک رایج، درمان شدند، داشتند.
تعیین مکانیسم عملکرد یک دارو، هدف مولکولی که در داخل سلولهای باکتریایی به آن متصل میشود، معمولاً به سالها آزمایشهای طاقتفرسا نیاز دارد. آزمایشگاه استوکس انترولولین را با استفاده از یک رویکرد غربالگری با توان بالا کشف کرد، اما تعیین هدف آن گلوگاه میشد. در اینجا، این تیم به DiffDock، یک مدل هوش مصنوعی مولد که در CSAIL توسط گابریله کورسو، دانشجوی دکتری MIT و رجینا بارزیلای، استاد MIT، توسعه داده شد، روی آورد.
DiffDock برای پیشبینی نحوه قرارگیری مولکولهای کوچک در جیبهای اتصال پروتئینها، یک مشکل بدنام در زیستشناسی ساختاری، طراحی شده بود. الگوریتمهای لنگر اندازی سنتی، جهتگیریهای احتمالی را با استفاده از قوانین امتیازدهی جستجو میکنند و اغلب نتایج پر سر و صدا تولید میکنند. در عوض، DiffDock لنگر اندازی را به عنوان یک مسئله استدلال احتمالی مطرح میکند: یک مدل انتشار به طور مکرر حدسها را اصلاح میکند تا زمانی که به محتملترین حالت اتصال همگرا شود.
نقش هوش مصنوعی در توسعه آنتی بیوتیک هدفمند
بارزیلای، که به طور مشترک کلینیک جمیل را نیز رهبری میکند، میگوید: «این مدل تنها در چند دقیقه پیشبینی کرد که انترولولین به یک کمپلکس پروتئینی به نام LolCDE متصل میشود که برای انتقال لیپوپروتئینها در برخی باکتریها ضروری است. این یک سرنخ بسیار مشخص بود – سرنخی که میتوانست آزمایشها را هدایت کند، نه اینکه جایگزین آنها شود.»
سپس گروه استوکس این پیشبینی را آزمایش کردند. با استفاده از پیشبینیهای DiffDock به عنوان یک GPS تجربی، آنها ابتدا جهش یافتههای مقاوم به انترولولین E. coli را در آزمایشگاه تکامل دادند، که نشان داد تغییرات در DNA جهش یافته به lolCDE، دقیقاً جایی که DiffDock پیشبینی کرده بود انترولولین به آن متصل شود، نگاشت میشود. آنها همچنین توالییابی RNA را برای دیدن اینکه کدام ژنهای باکتریایی هنگام قرار گرفتن در معرض دارو روشن یا خاموش میشوند، انجام دادند و همچنین از CRISPR برای سرکوب انتخابی بیان هدف مورد انتظار استفاده کردند. این آزمایشهای آزمایشگاهی همگی اختلالاتی را در مسیرهای مرتبط با انتقال لیپوپروتئین نشان دادند، دقیقاً همان چیزی که DiffDock پیشبینی کرده بود.
استوکس میگوید: «وقتی میبینید مدل محاسباتی و دادههای آزمایشگاه مرطوب به مکانیسم یکسانی اشاره میکنند، آن وقت است که شروع به باور میکنید که چیزی را فهمیدهاید.»
برای بارزیلای، این پروژه تغییری را در نحوه استفاده از هوش مصنوعی در علوم زیستی برجسته میکند. او میگوید: «بسیاری از استفاده از هوش مصنوعی در کشف دارو مربوط به جستجوی فضای شیمیایی، شناسایی مولکولهای جدیدی است که ممکن است فعال باشند. چیزی که ما در اینجا نشان میدهیم این است که هوش مصنوعی همچنین میتواند توضیحات مکانیستی ارائه دهد که برای انتقال یک مولکول از طریق خط لوله توسعه بسیار مهم هستند.»
این تمایز مهم است زیرا مطالعات مکانیسم عمل اغلب یک گام محدود کننده سرعت در توسعه دارو هستند. رویکردهای سنتی میتوانند 18 ماه تا دو سال یا بیشتر طول بکشند و میلیونها دلار هزینه داشته باشند. در این مورد، تیم MIT-McMaster جدول زمانی را به حدود شش ماه، با کسری از هزینه، کاهش داد.
انترولولین هنوز در مراحل اولیه توسعه است، اما ترجمه در حال حاضر در حال انجام است. شرکت تابعه استوکس، Stoked Bio، این ترکیب را مجوز داده و در حال بهینهسازی خواص آن برای استفاده بالقوه انسانی است. کارهای اولیه همچنین مشتقات این مولکول را در برابر سایر پاتوژنهای مقاوم، مانند Klebsiella pneumoniae، بررسی میکند. اگر همه چیز خوب پیش برود، آزمایشات بالینی میتواند در عرض چند سال آینده آغاز شود.
محققان همچنین پیامدهای گستردهتری را میبینند. آنتی بیوتیکهای باریک طیف مدتهاست که به عنوان راهی برای درمان عفونتها بدون آسیب جانبی به میکروبیوم مورد توجه قرار گرفتهاند، اما کشف و اعتبارسنجی آنها دشوار بوده است. ابزارهای هوش مصنوعی مانند DiffDock میتوانند این فرآیند را عملیتر کرده و به سرعت نسل جدیدی از ضد میکروبهای هدفمند را فعال کنند.
برای بیماران مبتلا به کرون و سایر بیماریهای التهابی روده، چشمانداز دارویی که علائم را بدون بیثبات کردن میکروبیوم کاهش میدهد، میتواند به معنای بهبود معناداری در کیفیت زندگی باشد. و در تصویر بزرگتر، آنتی بیوتیکهای دقیق ممکن است به مقابله با تهدید فزاینده مقاومت ضد میکروبی کمک کنند.
استوکس میگوید: «چیزی که من را هیجانزده میکند فقط این ترکیب نیست، بلکه این ایده است که میتوانیم شروع به فکر کردن در مورد روشن کردن مکانیسم عمل به عنوان چیزی کنیم که میتوانیم سریعتر انجام دهیم، با ترکیب مناسبی از هوش مصنوعی، شهود انسانی و آزمایشهای آزمایشگاهی. این پتانسیل را دارد که نحوه رویکرد ما به کشف دارو برای بسیاری از بیماریها، نه فقط کرون، را تغییر دهد.»
ایو برون، استاد دانشگاه مونترال و استاد ممتاز بازنشسته دانشگاه ایندیانا بلومینگتون، که در این مقاله شرکت نداشت، میافزاید: «یکی از بزرگترین چالشهای پیش روی سلامت ما افزایش باکتریهای مقاوم به ضد میکروبی است که حتی از بهترین آنتی بیوتیکهای ما نیز فرار میکنند. هوش مصنوعی در حال تبدیل شدن به یک ابزار مهم در مبارزه ما با این باکتریها است. این مطالعه از یک ترکیب قدرتمند و ظریف از روشهای هوش مصنوعی برای تعیین مکانیسم عمل یک نامزد جدید آنتی بیوتیک استفاده میکند، که یک گام مهم در توسعه بالقوه آن به عنوان یک درمان است.»
کورسو، بارزیلای و استوکس این مقاله را با محققان McMaster، دنیس ب. کاتاکوتان، ویان تران، جرمیه الکساندر، یگانه یوسفی، مگان تو، استوارت مکللان و دومینیک ترتیگاس و اساتید جاکوب ماگولان، مایکل سورته، اریک براون و برایان کومبز نوشتند. تحقیقات آنها تا حدی توسط بنیاد خانواده وستون؛ مرکز دیوید برالی برای کشف آنتی بیوتیک؛ موسسات تحقیقاتی بهداشت کانادا؛ شورای تحقیقات علوم طبیعی و مهندسی کانادا؛ ام. و ام. هیرسینک; موسسات تحقیقاتی بهداشت کانادا; جایزه بورسیه فارغ التحصیلی انتاریو; کلینیک جمیل; و برنامه کشف اقدامات متقابل پزشکی در برابر تهدیدات جدید و نوظهور آژانس کاهش تهدیدات دفاعی ایالات متحده حمایت شد.
محققان دادههای توالییابی را در مخازن عمومی ارسال کردند و کد DiffDock-L را به طور آشکار در GitHub منتشر کردند.
